Gerhard Klebe

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Forschungsgebiet

Die Arbeitsgruppe Klebe beschäftigt sich mit unterschiedlichen Aspekten der Protein-Ligand-Wechselwirkung. Ein Standbein der Arbeiten stellen dabei Computersimulationen dar. Es wird versucht, durch Vergleiche von Strukturdaten bzw. durch gegenseitige Einpassungen und Simulationen von Interaktionsmustern verschiedener molekularen Wechselwirkungspartner Korrelationen von Eigenschaften aufzustellen. Diese Struktur-Wirkungs- bzw. Struktur-Funktions-Beziehungen sollen vor allem dazu dienen, das Verhalten von Molekülen bei wechselseitigen Erkennungsprozessen vorherzusagen und den Blick des Experimentators auf die entscheidenden Interaktionen zu lenken. So helfen Computermethoden aus der schier unendlichen Zahl denkbarer kleiner Moleküle die herauszufiltern, die vermutlich in die Bindetasche eines biologischen Makromoleküls passen, um dort durch ihre Interaktion die Funktion eines Makromoleküls zu verändern und zielgerichtet umzusteuern. Auch werden die Computermethoden eingesetzt, neben dem eigentlichen Zielenzym andere denkbare Bindungspartner in der Vielzahl von Proteinen im zellulären Gefüge zu entdecken. Dieser Ansatz hilft, mögliche Ursachen für unerwünschte Nebenwirkungen von Arzneistoffen aufzuklären.

Forschungsprojekte

Im Zusammenhang mit der synthetischen Mikrobiologie arbeitet die Gruppe eng mit den Arbeitsgruppen Hüllermeier und Freisleben zusammen. Hier dreht es sich darum, aus der Raumstruktur von Proteinen auf deren biologische Funktion zu schließen. Funktionen von Proteinen sind immer an die Kommunikation von Molekülen über zwischenmolekulare Kontakte gekoppelt. Dazu müssen sich die Moleküle untereinander erkennen. Folge eines solchen zwischenzeitlichen Bindens sind dann enzymatische Umsetzungen im Stoffwechsel oder ein Weiterleiten von Signalen in Informationsketten, die dazu führen, dass Zellen in andere Zustände überführt werden. In Folge führen sie für einen Organismus essentielle Vorgänge durch oder greifen steuernd in Regelkreise ein.

Die molekularen Erkennungsprozesse verlaufen fast ausschließlich durch Binden der Wechselwirkungspartner in den stark zerklüfteten Oberflächenregionen auf den Proteinen. Diese Regionen bezeichnet man als Bindetaschen. Ähnlichkeiten in diesen Bindetaschen verweisen auf Ähnlichkeiten in Proteinfunktionen. Häufig lässt sich auch erkennen, ob ein Protein gegebenenfalls die Funktion eines anderen Proteins mit übernehmen kann. Dies ist vor allem dann interessant, wenn man die Funktion eines Proteins zum Beispiel in einem Krankheitsgeschehen ausschalten will und gleichzeitig wissen muss, ob dessen Aufgabe vielleicht durch ein anderes Protein, dass dann vermehrt bereitgestellt wird, aufgefangen wird. Ein solches Vorgehen kann somit auch helfen, Redundanzen zwischen Proteinen zu entdecken. Wenn im Rahmen synthetischer Zellen über eine Minimal­ausstattung von Zellen an funktionalen Proteinen gerätselt wird, so kann ein Ansatz, der die vergleichende Analyse von Proteinfunktionen aufgrund deren Raumstrukturen vornimmt, an dieser Stelle weiterhelfen.

Um diese Computervergleiche effizient angehen zu können, sind Algorithmen entwickelt worden und werden weiter beschleunigt und verbessert, die Bindetaschen automatisch erkennen, nach ihren physikochemischen Eigenschaften klassifizieren und diese Eigenschaften für wechselseitige Vergleiche bereitstellen. So lässt sich einfach die Bindetasche eines Anfrageproteins gegen alle in kristallographisch aufgeklärten Proteinen aufgefundenen Bindetaschen vergleichen. Funktionsverwandte Proteine auch ganz anderen Faltungsmusters werden entdeckt und können auf mögliche Nebenwirkungen aufmerksam machen. Derzeit wird versucht, den gesamten Raum von Proteintaschen miteinander zu vergleichen. Es ist das Ziel, eine Strukturierung in diesem Raum zu entdecken und nach möglichen Häufungen (Clustern) von Beispielen mit ähnlicher Funktion, unabhängig von einer Verwandtschaft im Faltungsmuster und in der Aminosäuresequenz, zu suchen.

Derzeit werden vor allem Strukturdaten von Proteinen und deren gebundene Liganden aus experimentell bestimmten Kristallstrukturen ausgewertet. Die Arbeitsgruppe Klebe hat dazu Datenbanksysteme wie ReLiBase, Cavbase, Secbase oder Waterbase entwickelt. Die Gruppe bestimmt selbst experimentelle Strukturen von Protein-Ligand-Komplexen und hat schon mit über 360 Strukturen der inzwischen 83.000 Beispiele umfassenden Datenbank PDB beigetragen. Auch in SYNMIKRO hilft die Gruppe, die Infrastruktur für die Strukturbiologie mit Leben zu füllen. Neben der Verwendung der Raumstrukturen von kristallisierten Komplexen für die vergleichende Funktionsvorhersage im Bindetaschenraum sollen in Zukunft auch modellierte Komplexe in die Auswertungen einbezogen werden. Mehr Informationen zu den Arbeiten der Gruppe sind auf der Seite http://pc1664.pharmazie.uni-marburg.de/research zu finden.